故事发生在当代西施故里。卖茶少女阿兮(杨倩倩 饰)在风景区开了个茶亭,毎天为游客表演炒茶手艺。伙伴小苗(刘臣勇 饰)与哥哥(雷俊申 饰)在景区抬轿子赚钱,三个人相处的其乐融融,为实现到外面世界看看的念头,阿兮与小苗开始攒路费。浩波(王传君 饰)是上海转来的插班生,父亲希望他能在西施故里充电后考大学,但他极不守校规,为班主任施雨(马伊俐 饰)带来很多麻烦。通过一段时间观察,施雨发现他很有个性,自己内心受到感染。莲纹(黄依群 饰)是越剧团第一个演西施的演员,如今己演了数十年,团里最近彩排新戏,女一号由新秀小丽(周柳萍 饰)担纲,莲纹闻讯情绪低落,她与丈夫老费(钱志 饰)的婚姻也亮起了红灯......。本故事发生在清朝末年,靖王爷(徐连升 饰)为救爱女(朱亚娜 饰)性命,不得不病急乱投医,找来了沧州的乡下郎中喜来乐(李保田 饰)。没想到被宫里太医王天和(杜雨露 饰)断为绝症的格格,喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争,根本不想留在京城这个是非之地,但天意弄人,靖王爷不但用计把他留下,更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子,屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算,更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城,更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施(沈傲君 饰)和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏(梁丽 饰)本就是个不好惹的母老虎,赛西施的到来,更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大,甚至得到了皇帝和慈禧的赏识,王太医也加紧了陷害他的脚步,前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢?。