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3 年前
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。东帝大学医院本是国内大学医院中的泰山北斗，近年来却落入了不可告人的行为、医疗失误和派系斗争的泥潭中，评价一落千丈。而夺取新院长之位将强大权力据为己有，计划重新建立医院品牌形象的，不是别人，正是多年来对大门未知子（米仓凉子饰）怀恨在心的野心家蛭间重胜（西田敏行饰）。以“拯救眼前的生命”为己任的未知子被东帝大学医院雇用，深入蛭间重胜执掌的“敌阵”之中。她将面对的是有史以来最危险、最强大的敌人副院长久保东子（泉品子饰）。通缉犯陈桂林在逃亡藏匿中失去最后一个亲人，同时得知自己只有不到三个月的生命。万念俱灰的他原打算投案自首，可是当发现他在三大通缉犯中仅仅排名第三时，内心突然躁动起来。在此之后，他决定仿效古时候周处除三害的故事，临终之际要在江湖上留下他的传奇名号。通过地下医生张贵卿，陈桂林找到了分别排名第二和第一的香港仔和牛头的线索，随后踏上征途。贪嗔痴，三毒熬煎，红尘混沌之人，被业障缠绕，永远无法跳脱因果轮回……
电影引用的“周处除三害”典故，见于《晋书·周处传》和《世说新语》。。