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23 年前
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穆希婼自小与陆家少爷定有婚约，但同父异母的妹妹竟意图取而代之！突然出现的神秘盲眼男子三番两次主动向穆希婼求合作，原来他竟是穆希婼未婚夫的小叔！穆希婼陷入面对禁忌之恋还是保住婚约的两难抉择……。《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的朝内81号地宫真实故事。
民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生（张智霖 饰）被逼迎娶大军阀之女纪金翠（钟欣潼 饰），随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤（梅婷 饰），随后钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。
百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……。东都综合医院为一位疑难病症患者投放新型药物，仅仅三天后该患者突发心肌梗塞身亡。患者遗孀中原纱弥加（吉濑美智子 饰）悲痛交加，她认为丈夫死于医疗事故，因此拜托“敲诈律师”九条和马（大森南朋 饰）对医院提起指控。因盲肠炎住院治疗的古美门研介（堺雅人 饰）刚好是该医院的顾问律师，他三下五除二赶走了九条。谁知九条一改当初的敲诈作风，而是煞有其事地将东都综合医院正式告上法庭。随着庭审的进行，医护人员涉嫌隐藏新药的致死副作用以及院长赤目义和专横跋扈、糜烂堕落的生活作风接连被曝了出来。
终于开始认真应战的古美门律师以及在法律和道义两端摇摆不定的黛真知子（新垣结衣 饰），在一波三折中奔向庭审的终点线……。