故事要从一位无名作家说起,为了专心创作,他来到了名为“布达佩斯”的饭店,在这里,作家遇见了饭店的主人穆斯塔法,穆斯塔法邀请作家共进晚餐,席间,他向作家讲述了这座饱经风雨的大饭店的前世今生。
饭店曾经的主人名叫古斯塔沃,而年轻的穆斯塔法在当时不过是追随着他的一介小小门童。古斯塔沃为人正直,精明能干,在他的经营和组织之下,布达佩斯大饭店成为了当时首屈一指的度假胜地。古斯塔沃和年迈的D夫人情投意合,D夫人去世后,在遗嘱中将一副价值连城的名画留给了古斯塔沃,这一举动惹恼了她的儿子迪米特里,布达佩斯大饭店和古斯塔沃的厄运就此拉开了帷幕。。1995年,居住在纽约的理查•德杰克博士(蒂姆•达利饰)是一位香水制作者,他每天花上大量的时间去研究多彩有香味四溢的香水,当然,还要陪他的女友莎拉•卡弗(吕塞特•安东尼饰)。但是,当他发现他的祖父——吉基尔博士——是一位在生命科学上有惊人发现的科学家后,他决定步祖父的后尘,开发新药。结果,发明的新药没有临床可以试验,于是理查自己喝下了药剂。结果,他居然变成了女人!化名为海伦•海德(肖恩•杨饰)的她以女人的身份开始事业,再以男性的身份继续科学研究。问题在于药剂的作用时效不确定,一段段笑话就在不知何时来到的性别转换中发生。博士能否成功研制解药?。